Psymuscaritanol — инновационный нейропротектор на основе мускарина для терапии болезни Альцгеймера

Автор: Остров Руслан Дмитриевич

Организация: ГБОУ Школа № 7

Населенный пункт: г. Москва

1. Введение

Болезнь Альцгеймера (БА) является одним из наиболее распространённых и социально значимых нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), поражающих более 50 миллионов человек во всём мире и являющихся ведущей причиной деменции среди лиц пожилого возраста.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о постоянном росте заболеваемости, что связано с увеличением продолжительности жизни и демографическими изменениями, а также с многоуровневой комплексностью патогенеза заболевания, включающего мультифакторные клеточные, молекулярные и системные дисрегуляции. На клеточном уровне БА характеризуется прогрессирующей нейродегенерацией, синаптической дисфункцией, нарушением протеостаза через дефекты убиквитин-протеасомного пути и аутофаголизосомальной деградации, митохондриальной дисфункцией, эндоплазматическим стрессом, нарушением кальциевого гомеостаза, избыточной эксайтотоксичностью и хроническим нейровоспалением, сопровождающимся активацией астроцитов и микроглии.

Генетические детерминанты играют ключевую роль в формировании предрасположенности к БА. Мутации в генах амилоида-прекурсора (APP), пресенилина 1 (PSEN1) и пресенилина 2 (PSEN2) ассоциируются с ранними формами заболевания, в то время как носительство аллеля APOE ε4 увеличивает вероятность позднего начала БА. Эти генетические изменения индуцируют патологическую агрегацию β-амилоида (Aβ), гиперфосфорилированного тау-белка (p-tau), α-синуклеина и TDP-43, приводя к нарушению структурной и функциональной интеграции нейрональных сетей, снижению пластичности синапсов, дефектам долговременной потенциации (LTP) и долговременной депрессии (LTD), а также к апоптозу и некроптозу нейронов. Эти молекулярные аномалии взаимосвязаны с дисфункцией митохондрий, генерацией реактивных форм кислорода (ROS), повреждением липидного и белкового компонента мембран, нарушением кальциевого гомеостаза и активацией каскадов сигнальных путей PI3K/Akt/mTOR, CREB/BDNF, Nrf2/ARE, MAPK, JNK, p38 и JAK/STAT, которые формируют сложную сеть патогенетических взаимодействий, поддерживающую хроническое нейровоспаление и ускоряющую прогрессирование когнитивного дефицита.

Ключевым элементом патогенеза БА является нарушение ацетилхолинергической передачи. Дефицит активности M1 и M3 подтипов мускариновых ацетилхолиновых рецепторов (mAChR) ведет к снижению когнитивной способности, нарушению нейротрофической поддержки и ослаблению механизмов синаптической пластичности. Одновременно наблюдаются структурные и функциональные аномалии цитоскелета, микротрубочек и нейротубулиновых комплексов, которые способствуют формированию нейрофибриллярных клубков, ухудшают транспорт нейротрофических факторов (BDNF, NGF, NT-3) и нарушают внутриклеточный протеостаз. Активация астроцитов и микроглии сопровождается избыточной продукцией провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α), хемокинов и факторов роста, которые усиливают оксидативный стресс, апоптоз нейронов и синаптопатические нарушения, создавая самоподдерживающийся цикл нейродегенерации.

Современные терапевтические подходы в лечении БА преимущественно направлены на симптоматическое облегчение когнитивных нарушений и включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин), NMDA-рецепторные антагонисты (мемантин) и β-/γ-секретазные ингибиторы, которые частично снижают накопление Aβ, но не оказывают значимого влияния на прогрессирование нейродегенерации, патологическую агрегацию тау-белка и хроническое нейровоспаление. Данный ограниченный фармакологический профиль подчеркивает необходимость разработки мультитаргетных молекулярных агентов, способных одновременно модулировать холинергическую передачу, антиоксидантные и противовоспалительные механизмы, протеостаз, митохондриальную функцию и синаптическую пластичность.

В этом контексте Psymuscaritanol выступает как инновационный молекулярный агент с многоуровневым механизмом действия. Он интегрирует селективную модуляцию M1/M3 mAChR с антиамилоидной и антитау активностью, обладает выраженными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, улучшает структурную и функциональную пластичность синапсов, стабилизирует микротрубочки, нормализует кальциевый гомеостаз и активирует ключевые нейропротективные сигнальные каскады, включая PI3K/Akt/mTOR, CREB/BDNF и Nrf2/ARE, одновременно подавляя NF-κB, MAPK, JNK, p38 и JAK/STAT. Эти многоцелевые эффекты создают комплексную нейропротекцию, замедляют апоптоз нейронов и нарушение нейрональных сетей, обеспечивая обоснование для дальнейших доклинических и клинических исследований Psymuscaritanol в терапии БА, направленной на модификацию патологического процесса, а не только на симптоматическое облегчение когнитивного дефицита.

Полный текст статьи см. в приложении.

1. file0.docx (69,3 КБ)

Опубликовано: 17.11.2025